Prenosis 開發的 Sepsis ImmunoScore 是首個獲 FDA 認證的敗血症 AI 診斷工具,能在 24 小時內預測敗血症風險,分析 22 項參數,包括人口統計、生命徵象和實驗室檢查等,將病人分為四個風險等級。
首個 FDA 認證的敗血症 AI 診斷工具|Prenosis 十年研發歷程與成就

敗血症在醫療上是一種嚴重且緊急的狀況,主要是身體因應感染產生失控的免疫反應所導致,可能會造成器官功能障礙、相關併發症和死亡率增加,及早使用抗生素等治療可以改善病人的預後。然而,敗血症表現形式的多變性使得臨床人員在早期不容易識別出來,因此風險評估工具來幫助醫師快速且準確地找出高風險的敗血症病人應運而生。目前已經有許多臨床評估、實驗室檢驗、敗血症特定的生物標記等方式來協助醫療人員判斷,但都還沒有被普遍運用在常規的工作流程中。
為了解決醫院對敗血症診斷和風險評估工具的需求,Prenosis 這家生技公司開發了「敗血症免疫評分 Sepsis ImmunoScore™」系統,可以整合到電子病歷系統(EMR)、並運用機器學習來找出在初次評估後 24 小時內可能發生或進展成敗血症的病人。Sepsis ImmunoScore™ 在 2024 年 4 月通過美國 FDA 的上市許可(De Novo Pathway 新創途徑),成為史上第一個取證的敗血症人工智慧診斷工具。
Prenosis 是由 Bobby Reddy Jr. 於 2014 年共同創立的醫療科技公司。Bobby 擁有伊利諾伊大學香檳分校(UIUC)電機工程博士學位,在生物科技裝置和演算法都有堅實的研究基礎;他的父親是一位重症醫學專家,讓他從小就了解到敗血症早期診斷的重要性。

Bobby 在創立 Prenosis 之前,曾在伊利諾伊大學擔任研究科學家(2012–2016年),主導開發生物感測器和微流體裝置,並與台積電、Abbott 等大廠有策略合作經驗,擁有超過 10 項專利,並發表過 50 多篇 Peer-Reviewed Paper。Bobby 很用心想要解決免疫系統失調等複雜的醫療問題,特別是在敗血症等疾病中的應用,他的理念是要建立一個類似「醫療 GPS」的系統,幫助醫師更好診斷、治療和預測疾病。
– 公司在過去十年間建立生物和臨床數據集,開發精準診斷工具
– 已募集超過 2,000 萬美元資金
– 與多家診斷公司、醫院、製造商和技術夥伴建立策略合作關係
– 最近更與羅氏(Roche)達成商業配送合作協議
我們今天來探討 Sepsis ImmunoScore™ 的表現,在 24 小時內對敗血症(根據 Sepsis-3 定義)的診斷或發展進行風險分層的能力,同時也評估院內死亡率、住院時間長度、加護病房住院、使用呼吸器和升壓藥物情況等次要指標。
研究方法
研究設計
Prenosis 在 NEJM AI 發表了一篇前瞻性、觀察性的多中心研究,目的是建立一個敗血症 AI/ML 演算法,評估其在 24 小時內識別出敗血症病人的能力,以及重症發病率和死亡率等其他指標的表現。受試者來自美國五家醫院,招募時間從 2017 年 4 月到 2022 年 7 月 ,如下表。

研究族群
Prenosis 沒有設定研究排除條件,納入條件為住院的成年病人(18 歲以上),且有疑似感染(定義為臨床醫師決定進行血液培養),並在第一次血液培養醫囑開立後 6 小時內,有抽取肝素鋰(Li-Hep)血漿樣本可供收集。受試者被分配到三個組別:建模組(n=2366)用於演算法的開發;內部驗證組(n=393)評估演算法在同一間醫院的第二組受試者中的表現;以及外部驗證組(n=698),包含未參與演算法開發醫院的受試者。
研究結果
終點指標 End Points
Primary End Points 是用 Sepsis-3 的標準來判定病人在入院時或研究收案後 24 小時內是否出現敗血症:疑似感染且 SOFA Score 比 Baseline 增加 2 分或以上。建模組以自動化方式,用病歷的醫療記錄得出 Sepsis-3 分數,內部和外部驗證組則由臨床醫師判定來確定 Sepsis-3 結果。臨床判定是回溯性來進行的,由可能沒有直接治療該病人但可以查閱完整住院病歷的臨床醫師執行,他們會用包括實驗室檢驗、影像檢查、臨床評估和決策記錄等資訊來綜合評判。Secondary End Points 包括與敗血症相關的重症指標:院內死亡率、住院時間天數、轉到加護病房與否、呼吸器和升壓藥物使用等。
資料收集
資料是透過離線電子病歷系統來擷取、傳輸去識別化的資料,這些資料與相對應的病人血液檢體相連結;從病歷擷取的資料包括人口統計資訊、國際疾病分類第十版(ICD-10)診斷編碼、用藥資訊、生命徵象測量值、Lab 檢驗結果(如 BCS、Lactate)、敗血症相關檢驗(CRP、PCT)、次要結果指標、進行判定所需的相關資料(如 Culture 結果)、相關醫囑(如抗生素給藥紀錄)等。併發症是根據 Charlson Comorbidity Index 及美國國家癌症研究所共病指數和監測、流行病學及最終結果計畫所定義的 ICD-10-臨床修訂版(CM)編碼進行編碼,免疫功能低下的病人是根據美國醫療研究與品質管理局定義的 ICD-10-CM 編碼來做註記。
Sepsis ImmunoScore
演算法開發
Sepsis ImmunoScore 機器學習演算法是用一個監督式、校正過的隨機森林 Random Forest 模型所開發,可以預測病人在入院後 24 小時內符合 Sepsis-3 標準的機率。模型是用建模組的 2366 位病人資料進行訓練,使用 22 個病人的特徵,包括人口統計資料、生命徵象、入院時 Lab Data 結果等。模型參數重複了三次的五重交叉驗證 Fivefold Cross-Validation 來優化,而遺漏的資料則是使用裝袋樹(Bagged Trees)的方法來填補。
預測結果是透過在建模組對隨機森林的袋外預測(Out-of-Bag Predictions)進行迴歸分析來校準到 Sepsis-3 的機率,藉此計算出敗血症風險分數。敗血症風險分數被分為四個風險級別,而分類閾值是在開發過程中使用建模群的袋外預測來確定的;介入性 Interventional SHAP(SHapley Additive exPlanation)值使用袋外測量值為每位病人進行計算,用來評估在隨機森林模型中各個 Feature 的重要性。

隨機森林模型(Random Forest Model)
隨機森林模型就像由眾多專家組成的醫療團隊,每位專家(也就是每棵決策樹 Decision Tree)都有自己獨特的診斷方式和經驗。病人來就診時,每位專家會根據病人的各種檢查數據(例如體溫、血壓、抽血檢驗、影像檢查等)做出自己的判斷。最後,系統會統合所有專家的意見,採用多數決的方式得出最終診斷結果。這種方法能避免單一專家可能產生的偏見,也能考慮到更多不同診斷的可能性。就像我們看不懂某個問題,會診其他科的醫師諮詢意見往往比自己獨自判斷更準確。
三次重複的五重交叉驗證(Three-time Repeated Five-fold Cross Validation)
假設我們有 5000 個 Case,把這些 Case 分成五組,每組 1000 例。每次我們用其中四組(4000 例)來「教」AI,然後用剩下的一組(1000 例)來「測試」AI 的表現。這個過程會重複五次,確保每組資料都有機會當過測試組。再來,我們會把整個過程重複三次,每次都重新隨機分組,確保 AI 的判斷能力是穩定且可靠的,不會因為資料分組的方式不同而有太大的差異。
裝袋樹填補法(Bagged Trees Imputation)
在臨床實務中,病人的檢驗資料常常會有缺漏。裝袋樹填補法就像經驗豐富的醫師,能根據病人其他的檢驗檢查結果,推測出缺少的數據可能是多少。假設一個病人沒有血壓的數據,系統會找出所有條件相似的病人(年齡相近、症狀相似等),看看這些病人的血壓通常是什麼範圍,然後用這個資訊來估計缺失的數值。這種方法比單純用平均值來填補要精確得多,因為它考慮了各種檢驗數據之間的關聯性。
袋外預測校準(Out-of-bag Prediction Calibration)
做診斷時,我們不只要知道病人是否可能有敗血症,更要知道這個風險有多高。袋外預測校準會分析沒有被用來訓練模型的資料(也就是「袋外」的資料),觀察預測結果和實際情況的關係。如果系統預測某組病人有 80% 的敗血症風險,那麼在這組病人中,實際上應該要有約 80% 的人真的發展出敗血症,來確保風險評估的準確性和可信度。
風險分層分類(Risk Stratification Categories)
醫師需要根據病人的風險程度來決定不同的處置方式,風險分層就是將連續的風險分數轉換成具有臨床意義的等級。這個分類不是隨意決定,而是藉由分析大量病人的預後結果來確定最合適的分界點。系統會分析每個分數區間的病人,觀察他們的住院率、死亡率、轉入加護病房率等臨床結果,找出最能反映實際風險差異的分界點,幫助醫師快速決定病人需要什麼層級的照護。
介入性 SHAP 值(Interventional SHapley Additive exPlanation Values)
解釋 AI 決策的過程,醫師不能只接受黑箱的判斷,而需要了解這個判斷是基於什麼理由。SHAP 值幫每個檢驗檢查項目打分,告訴醫師在這個病人的案例中,哪些檢驗結果對最終的風險評估影響最大。例如系統可能會顯示,對於某個特定病人,異常的 Procalcitonin 是最重要的風險因子,其次是呼吸速率過快,進而增加醫師對 AI 判斷的信任,也能幫助醫師決定應該優先處理哪些問題。
這整套系統的設計理念是要輔助,而不是取代醫師的判斷。它就像是一個非常細心的住院醫師,能夠快速整理大量的檢驗數據,提供客觀的風險評估,但最終的醫療決策仍然需要資深醫師的專業判斷。這種人工智慧輔助決策系統(AI-assisted Decision Support System)代表了現代醫療朝向精準醫療(Precision Medicine)發展的重要里程碑。

風險分數與風險類別
為了評估模型的表現,Sepsis ImmunoScore 用來計算內部和外部驗組病人的分數;而建模組用經校準的袋外分數來減少預測模型效能時過度擬合 Overfitting 的 Bias。如果病人在收案(醫師開立血液培養醫囑)前 24 小時到之後 3.5 小時之間,沒有 Procalcitonin、CRB、白血球 WBC、血小板 PLT、肌酐酸 Cr 或血液尿素氮 BUN 的 Data,或是病人在入院收案前 6 小時到之後 3.5 小時之間,沒有收縮壓、舒張壓、吸入氧氣濃度(FiO2 %)、心率或呼吸率的測量值的話,都不會產生預測的結果。剩下 10 個輸入參數的遺漏值則由 Sepsis ImmunoScore 進行填補以產生敗血症風險分數。
統計分析
診斷的準確性是透過評估 Sepsis ImmunoScore 及其相對應的風險分層類別(低、中、高或極高)來判定,以找出符合 Primary Outcome(入院收案後 24 小時內的 Sepsis-3)和 Secondary Outcome 的病人。每個風險類別都有估算 Stratum-Specific Likelihood Ratios (SSLRs) 分層特異似然比和 Predictive Value 預測值,並使用單尾 Cochran-Armitage 假設檢定來評估風險類別嚴重程度與結果之間的 Monotonic Increasing Relationship,同時計算敗血症風險分數的受試者 Area under Receiver Operating Characteristic Curve (AUROC)。Uncertainty Interval 是使用 95% 信賴區間,AUROC 的信賴區間則是使用 Binormal Approximation Estimator 二元常態近似估計標準誤差來計算。前述的分析是使用 R 統計軟體 4.2.1 版本來進行。
敗血症-3 診斷和預後敏感度分析
Primary Outcome 是用 Sepsis-3 Criteria 來判定病人在研究收案後 24 小時內是否出現敗血症,包括在最開始評估時就符合 Criteria 的病人,以及在接下來 24 小時內進展成敗血症的病人,這是在團隊與 FDA 商議後,基於這兩類病人的治療方式相似(例如,抗生素和症狀治療)的原因做出的決定。研究團隊也進行了敏感度分析來評估 Sepsis ImmunoScore 區分這兩組與其他在 24 小時內從未有過也沒有進展成敗血症的病人的能力。團隊分別評估了 Sepsis ImmunoScore 在診斷敗血症(定義為初診時符合 Sepsis-3 Criteria)和預測敗血症(定義為在入院時沒有敗血症但在 24 小時內發展成符合 Sepsis-3 Criteria)的表現。
樣本數計算
樣本數是根據敗血症 End Point 的受試者 AUROC 的信賴區間來計算:假設敗血症的盛行率是 32%、預估的受試者 AUROC 為 0.75、真實 AUC 與估計值之間的最大可允許差異為 0.023、顯著水準為 0.05,結果得出估計樣本數為 735 人。而為了納入不同年齡、種族背景、族裔和地理位置的受試者,實際收案的人數超過計算的最低人數。
結果
這篇研究總共納入 3457 位具有有效 Sepsis ImmunoScore 的病人,其中建模組有 2366 位、內部驗證組 393 位、外部驗證組 698 位。研究收案者在年齡、性別、種族、族裔和併發症等面向,都與美國典型的敗血症病人相符。敗血症的比率在建模組為 32%、內部驗證組為 28%、外部驗證組為 22%,有敗血症的病人比沒有敗血症的病人有更高的重症和死亡率。
Sepsis ImmunoScore 演算法開發
Sepsis ImmunoScore 演算法分析最多 22 個輸入參數來產生風險分數,並將病人分到四個不同的風險分層類別中(請見下表),Parameter 包括人口統計學、Vital Sign、Metabolic Panel、CBC、Lactate Level,以及 Sepsis Biomarker (PCT & CRP)。

Interventional SHAP Value 顯示出 Model 前三大最具影響力的參數是 Procalcitonin、RR 和收縮壓(請見下圖);在建模組中,醫療記錄衍生的敗血症結果 AUC 為 0.85(95% 信賴區間:0.83 — 0.87),且 Sepsis ImmunoScore 風險類別與敗血症風險的增加有關。

主要終點指標
Sepsis ImmunoScore 在預測敗血症展現出頗優異的整體診斷準確性,內部驗證組中對於判定的敗血症結果的 AUC 為 0.80(0.74 — 0.86),外部驗證組中為 0.81(0.77 — 0.86);Sepsis ImmunoScore 風險類別在兩個驗證組中都與敗血症風險的增加有關(請見下圖、表)。此外,在外部驗證組中對 Sepsis-3 的 Likelihood Ratio 分別為:低風險 0.1(0.1 — 0.2)、中度風險 0.5(0.3 — 0.8)、高風險 2.1(1.8 — 2.5)和極高風險 8.3(4.1 — 17.1),可以見到 Ratio 呈 Monotonically Increasing 且信賴區間沒有重疊,表示其對敗血症有逐步的風險區分能力(請見下表)。


次要終點指標
團隊也評估 Sepsis ImmunoScore 預測 Secondary Outcome 的能力,包括院內死亡率、住院時間天數、24 小時內轉到加護病房、24 小時內使用呼吸器,以及 24 小時內使用升壓劑;結果顯示 Sepsis ImmunoScore 具有高度預測性,而它所分出的低、中、高和極高風險類別,無論是在結果發生率還是相應的分層特異似然比方面都展現出良好的預測能力(請見下圖)。

在外部驗證組中,低、中、高和極高風險組的院內死亡率分別為 0.0%(0.0 — 1.6%)、1.9%(0.40 — 5.5%)、8.7%(5.7 — 12.7%)和 18.2%(7.0 — 35.5%),低、中、高和極高風險組的住院天數觀察中位數分別為 4.0 天(3.5 — 4.9)、5.7 天(4.9 — 7.0)、7.7 天(6.5 — 8.5)和 13.5天(7.1 — 19.1),而 24 小時內轉入加護病房的病人比例分別為 4.7%(2.4 — 8.3%)、12.7%(8.0 — 19.0%)、25.7%(20.7 — 31.3%)和 54.6%(36.4 — 71.9%),呼吸器和升壓劑的使用也觀察到類似的趨勢。Cochran-Armitage 假設檢定顯示,每個 Secondary End Point 的結果預測值與風險分層類別嚴重程度之間都有統計學上顯著的單調遞增關係(P<0.01,請見下表),風險分層類別嚴重程度也與每個次要終點的事件發生時間有關。

Sepsis-3 診斷和預後敏感度分析
Prenosis 也根據敗血症發生的時間,使用其他敗血症 Outcome 來分析 Sepsis ImmunoScore 的表現。為了評估診斷表現,團隊分析了 Sepsis ImmunoScore 辨識在最開始評估時就有敗血症的病人(n = 99;15.3%)和 24 小時內沒有敗血症的病人(n = 547,84.7%)的能力,也評估了預後表現:分析 Sepsis ImmunoScore 找出最開始評估時沒有敗血症但在 24 小時內進展成敗血症的病人(n = 52,7.4%)和從未有敗血症的病人(n = 547,92.6%)的能力。在外部驗證組中,敗血症診斷表現的 AUC 為 0.84(0.78 — 0.89),預後表現的 AUC 為 0.76(0.68 — 0.84)。Sepsis ImmunoScore 風險類別在敗血症的診斷和預後也都有相仿的表現,顯示 Sepsis ImmunoScore 在 Secondary Analysis 中有相當不錯的診斷和預後表現。
Discussion

Sepsis ImmunoScore 是一個綜合多維度的 AI / ML 工具,結合人口統計學、生命徵象、實驗室檢驗和敗血症相關檢查,來評估敗血症風險和 Adverse Outcome 風險,並幫疑似感染的病人做風險的分層。Sepsis ImmunoScore 對敗血症和 Secondary Outcome(包括院內死亡率、住院時間天數、轉到加護病房、呼吸器和 24 小時內升壓劑使用)具有高度預測性,在診斷(預測病人在最開始評估時是否有敗血症)和預後(預測原本評估時沒有敗血症的病人是否會在 24 小時內發展成敗血症)上都具有預測性。
目前有幾種 FDA 核准的感染診斷工具,但通常僅限於檢測一個或多個血液 Biomarker;降鈣素原(PCT)是一種用於評估重症病人在加護病房第一天進展為重度敗血症和敗血性休克風險的 Biomarker,而由 Cytovale 開發的 IntelliSep 檢測是抽血檢測白血球生物物理特性所產生得分數,用於找出在急診且有感染徵象和症狀的成年病人在檢測後前 3 天內出現器官功能障礙的敗血症;另一項檢測是由 Beckman Coulter 開發的早期敗血症指標,測量單核球分布寬度來辨識敗血症的風險。其他檢測則是在急診等緊急照護環境中區分細菌性和非細菌性感染,像是 FebriDx 從指尖血液檢體測量抗病毒蛋白 A 和 CRP,MeMed BV 測量血液中的 TNF 相關 Apoptosis-Inducing Ligand、干擾素 γ 誘導蛋白 10 和 CRP 用於區分有和沒有細菌感染的病人。相較之下,Sepsis ImmunoScore 使用包含人口統計資料、生命徵象、實驗室檢查等多維度 Input 加上敗血症 Biomarker,為每個病人建構綜合性的風險分數。
Sepsis ImmunoScore 整合到電子病歷系統後,在醫師開立診斷檢測時,能即時提取所需的 Input 資料並在系統上顯示風險分數,作為臨床決策的輔助工具,讓臨床醫師能將 Sepsis ImmunoScore 結果與評估和檢驗結合。Sepsis ImmunoScore 不是依靠單一切點將結果分類為「正常」或「異常」,而是給出四個風險等級,以在相對窄的數值範圍內捕捉更相似的檢測表現。例如,約三分之一的病人檢測結果落在低風險等級,Likelihood Ratio 為 0.1、敗血症盛行率為 3%,敏感度為 95%。這個低風險等級可以幫助臨床風險低到中的病人「排除」敗血症,協助醫療處置決策;風險中到高的病人當中,高或極高的 Sepsis ImmunoScore 作為「確認」檢測就很有幫助。Sepsis ImmunoScore 等級與治療(如呼吸器和升壓劑使用)及死亡率有關,也在醫師做出病人動向等決策時提供參考的依據。當臨床評估與 Sepsis ImmunoScore 結果不一致時,可能需要額外的思考、評估和檢查。
目前沒有其他 AI 工具獲得 FDA 授權用於敗血症,即使是已經開發並在臨床部署使用的工具(主要是被動監測病人資料並在懷疑敗血症時警示醫師的早期檢測工具),表現差異也很大:2021 年一項對蠻多醫院使用的 Epic 敗血症模型的大規模外部驗證研究報告顯示,AUC 僅為 0.63;最近即時早期警告系統分數的驗證研究也對偽陽性提出了疑慮,這些系統主要的問題是警報疲勞,可能會降低其臨床實用性。Sepsis ImmunoScore 與早期警告系統的不同之處在於,它是在臨床懷疑感染(例如開立血液培養)時再使用,而不是不分對象廣撒的篩檢工具。

Sepsis ImmunoScore 目前的成功讓我們更有信心把病人 Biologic State 的臨床資料和機器學習做結合,找出與敗血症和相關併發症有因果關係的客觀評估工具。Input Feature 經過仔細篩選,反映重症背後的生物學和病理生理學的指標,而且都是在臨床工作中常規可取得的,不需要大費周章或耗時昂貴的高等檢測,增幅(而不是取代)臨床醫師處理敗血症的能力與效率。目前的 FDA 授權不允許 Local 校正或調整模型。
敗血症的表現像個千面女郎(好像醫學上很多疾病都被這樣描述),對臨床醫師而言仍是一個挑戰。Sepsis ImmunoScore 用機器學習整合出 22 個參數來全面性地評估病人敗血症的風險、Adverse Outcome 的關聯,來協助急性期的臨床決策,並有潛力透過輔助醫師對可能需要敗血症相關照護病人的決策來改善預後,例如快速使用廣效型抗生素、給予輸液或升壓劑,也有潛力透過更準確地辨識因感染導致惡化風險較低的病人來減少過度分流。
Limitation
這篇研究的受試者來自美國的五家醫院,所以可能無法推廣到與這些醫院不同的族群;因資料主要是透過電子病歷系統擷取,遺漏值或用 ICD-10 編碼可能導致某些要素(如併發症)的錯誤分類。此外,觀察性研究並未評估 Sepsis ImmunoScore 對臨床決策或治療方法改變的影響,納入標準用血液培養醫囑作為臨床懷疑感染的替代指標,但有些疑似感染的病人可能沒開血液培養、也有些病人可能在完全沒有懷疑感染的情況下抽了 Blood Culture,也有約 7.2% 的潛在符合收案的病人因為沒有可用於計算 Sepsis ImmunoScore 的 Lab Data 或 Vital Sign 而被排除,這些病人來自住院或加護病房的比例較高,可能會稍微影響分數的通用性。
Sepsis ImmunoScore 在建模、內部和外部驗證中都展現出穩健的風險評估表現,未來仍需進一步研究去建立在其他環境中的通用性,並評估 Sepsis ImmunoScore 對臨床決策、敗血症照護、相關資源利用和成本的影響。
寫到這裡,和自己 5 年多前幾乎一知半解(雖然現在也沒有長進多少)跟夥伴們在台大玩的 ProSepsius 想用 MIMIC III 資料庫做敗血症病人 DIC 的發生風險預測,當時跟夥伴們的心得是這樣要賺錢可真不容易,沒想到居然已經有公司跟這樣的場景奮鬥還過了 FDA!也不得不佩服在重症醫學這塊牽涉到緊急醫療處置人命關天的領域耕耘的研究團隊,也同時需要有相當堅實的學術基底做支撐,緊密與臨床流程和系統嵌合,最終成為醫療人員的得力幫手。
— –
📒 Compiled by — 台中慈濟醫院復健科 R3 陳佳菁醫師 Sigrid Chen, PM&R Resident Physician at Taichung Tzu Chi Hospital, Taiwan; Former Medical Consultant at ASUS Intelligent Cloud Services.
Your blog is a testament to your expertise and dedication to your craft. I’m constantly impressed by the depth of your knowledge and the clarity of your explanations. Keep up the amazing work!HABANERO88
Your writing has a way of resonating with me on a deep level. It’s clear that you put a lot of thought and effort into each piece, and it certainly doesn’t go unnoticed.HABANERO88
I do agree with all the ideas you have introduced on your post They are very convincing and will definitely work Still the posts are very short for newbies May just you please prolong them a little from subsequent time Thank you for the postHABANERO88
Every time I visit your website, I’m greeted with thought-provoking content and impeccable writing. You truly have a gift for articulating complex ideas in a clear and engaging manner.HABANERO88
Ive read several just right stuff here Certainly price bookmarking for revisiting I wonder how a lot effort you place to create this kind of great informative websiteHABANERO88
I’ve been following your blog for quite some time now, and I’m continually impressed by the quality of your content. Your ability to blend information with entertainment is truly commendable.HABANERO88
My brother suggested I might like this website He was totally right This post actually made my day You cannt imagine just how much time I had spent for this information ThanksHABANERO88
Hi my loved one I wish to say that this post is amazing nice written and include approximately all vital infos Id like to peer more posts like thisHABANERO88
Your ability to distill complex concepts into digestible nuggets of wisdom is truly remarkable. I always come away from your blog feeling enlightened and inspired. Keep up the phenomenal work!HABANERO88
I am not sure where youre getting your info but good topic I needs to spend some time learning much more or understanding more Thanks for magnificent info I was looking for this information for my missionHABANERO88
Your blog is a breath of fresh air in the crowded online space. I appreciate the unique perspective you bring to every topic you cover. Keep up the fantastic work!HABANERO88
Wow wonderful blog layout How long have you been blogging for you make blogging look easy The overall look of your site is great as well as the contentHABANERO88
Noodlemagazine This is really interesting, You’re a very skilled blogger. I’ve joined your feed and look forward to seeking more of your magnificent post. Also, I’ve shared your site in my social networks!
XNXX in Russian language: https://ru.xnxx.now
XNXX in Russian language: https://ru.xnxx.now
Noodlemagazine I am truly thankful to the owner of this web site who has shared this fantastic piece of writing at at this place.
Thank you for the good writeup It in fact was a amusement account it Look advanced to far added agreeable from you However how could we communicateSABA303
Your blog is a testament to your passion for your subject matter. Your enthusiasm is infectious, and it’s clear that you put your heart and soul into every post. Keep up the fantastic work!SABA303
My brother suggested I might like this website He was totally right This post actually made my day You cannt imagine just how much time I had spent for this information ThanksSABA303
I just could not depart your web site prior to suggesting that I really loved the usual info an individual supply in your visitors Is gonna be back regularly to check up on new postsSABA303
I loved as much as youll receive carried out right here The sketch is attractive your authored material stylish nonetheless you command get bought an nervousness over that you wish be delivering the following unwell unquestionably come more formerly again as exactly the same nearly a lot often inside case you shield this hikeSABA303
Your blog is a true gem in the world of online content. I’m continually impressed by the depth of your research and the clarity of your writing. Thank you for sharing your wisdom with us.SABA303
What i do not understood is in truth how you are not actually a lot more smartlyliked than you may be now You are very intelligent You realize therefore significantly in the case of this topic produced me individually imagine it from numerous numerous angles Its like men and women dont seem to be fascinated until it is one thing to do with Woman gaga Your own stuffs nice All the time care for it upSABA303
Your blog is a true hidden gem on the internet. Your thoughtful analysis and engaging writing style set you apart from the crowd. Keep up the excellent work! SLOT DANA GOPAY
Your blog is a true hidden gem on the internet. Your thoughtful analysis and engaging writing style set you apart from the crowd. Keep up the excellent work! SLOT DANA GOPAY
Your writing has a way of resonating with me on a deep level. I appreciate the honesty and authenticity you bring to every post. Thank you for sharing your journey with us. SLOT DANA GOPAY
Your writing is a true testament to your expertise and dedication to your craft. I’m continually impressed by the depth of your knowledge and the clarity of your explanations. Keep up the phenomenal work! SLOT DANA GOPAY
Your writing is like a breath of fresh air in the often stale world of online content. Your unique perspective and engaging style set you apart from the crowd. Thank you for sharing your talents with us. SLOT DANA GOPAY
you are in reality a just right webmaster The site loading velocity is incredible It seems that you are doing any unique trick In addition The contents are masterwork you have performed a wonderful task on this topic SLOT DANA GOPAY
I’ve been following your blog for quite some time now, and I’m continually impressed by the quality of your content. Your ability to blend information with entertainment is truly commendable. SLOT DANA GOPAY
Useful information. Lufky mee I foujd your site by accident, and I’m stunjned
why this twist off fatye didd not too place inn advance!
Ibookmafked it.
https://tieuhocvanchuong.edu.vn/index.php?language=vi&nv=statistics&nvvithemever=t&nv_redirect=aHR0cHM6Ly9teXRoYXYuY29t
Right now itt appeas like Expression Engine iis thhe best bloggin platform out there ight now.
(from what I’ve read) Is that whqt you are using on your blog?
Do yyou have a spaqm iswue oon this blog; I aloso amm a
blogger, and I was curious about your situation; manmy of uss havce createwd
some nikce practihes andd we aare looking to ttade
methods with others, bee surfe tto shboot mme an email iif interested.
An outstandinmg share! I’ve juxt forwarded tis onto a friend who
wwas conducting a little rsearch onn this. And hee actually orddered mee luunch becaue I discovered it for him…
lol. So alkow me tto reord this…. Thqnk YOU for the meal!!
Butt yeah, tthanks foor sspending sme time too talk about tbis issje
here on your blog.
Hi thee mates, how iss everything, and what yoou wiosh forr to say
onn tthe opic oof thhis post, in myy viw its reazlly remarkabnle inn support
of me.
Attrazctive podtion of content. I juwt stumbped upon your weblog aand in acceession captal too say tjat I acquiree iin fact loved accouunt
your blog posts. Anyy way I’ll bbe suscribing in our augmennt oor evewn I
success yoou get admissdion tto consisently fast.
whoah this blog is excellent i love reading your posts. Keep up the good work! You know, many people are looking around for this info, you could aid them greatly.