蔡阿嬤今年 78…
Biophytis｜當全世界長輩的肌肉都在悄悄流失，誰能成為暫緩肌少症無藥可醫的救世主？
蔡阿嬤今年 78 歲，去年還可以自己走去巷口買菜，今年卻連從椅子上站起來都要人扶，女兒說醫師告訴他們這叫「肌少症」（Sarcopenia），意思是肌肉量、力量、功能隨著年齡持續下降，直到某天跨過一條看不見、失去獨立行走能力的紅線。我們幾乎每天都在病房和門診看見這樣的病人，創建高骨力肌力體能訓練中心想為逆轉、預防肌少症做出努力，而至今沒有任何一顆藥可以開給肌少症的病人，但有一家法國公司說，他們可能找到了答案。
Biophytis SA 是家總部位於巴黎的生技公司，手上握著一顆名叫 BIO101 的口服藥 ，是全球目前走得最遠的肌少症 Drug Candidate，已經拿到美國 FDA 和歐洲 European Medicines Agency 的授權，準備啟動人類史上第一個肌少症的 Phase 3 Clinical Trial（代號 SARA-31），預計收案 942 名病人。聽起來很振奮人心，對吧？
但截至 2025 年 6 月底，這家公司的 Consolidated Cash 只剩下 120 萬歐元、市值大約 270 萬歐元，過去五年股價跌掉超過 99.6%，會計師對財務報表出具否定意見（Disclaimer Of Opinion），白話說連會計師都不敢保證這家公司明天還在不在。所以問題來了，Biophytis 究竟是一匹快要渴死在沙漠裡的千里馬，還是一張即將作廢的彩券？
一家從巴黎實驗室出走的公司
Biophytis 的故事要從 2006 年 9 月說起，兩個法國人 Stanislas Veillet 和 René Lafont 教授在巴黎創辦了這家公司；Veillet 是遺傳學博士，之前在 Danone（賣優格的達能集團）、Pharmacia-Monsanto 和 Cargill 都待過，一路橫跨食品、農業和製藥三個產業；Lafont 則是巴黎索邦大學（Sorbonne University）的生化學專家，在一個非常冷門的領域「蛻皮激素（Ecdysteroid）」深耕了幾十年的國際權威。蛻皮激素是什麼？簡單說，這是昆蟲用來蛻皮和變態（Metamorphosis）發育的荷爾蒙，蟬要蛻殼、毛毛蟲要變蝴蝶，都得靠這個激素。但 Lafont 的研究發現了一件很有趣的事：從某些菊苣科植物裡萃取出來的特定蛻皮激素衍生物（Ecdysteroid Derivative）丟到哺乳類動物的肌肉細胞裡，竟然會產生明顯的合成代謝效應，讓肌肉長得更好。而且因為哺乳類動物體內根本不存在蛻皮激素的傳統 Nuclear Receptor，所以這些化合物完全不會像雄性激素（Testosterone）或選擇性雄性激素受體調節劑（Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs）引發肝毒性、前列腺增生或心血管方面的問題。
這就是 Biophytis 的起點：一種來自昆蟲世界的化合物，竟可能成為老年人保護肌肉的解藥。
他們在 2015 年 7 月登上巴黎泛歐證券交易所成長板（Euronext Growth Paris），代碼 ALBPS，首次 IPO 價格 6 歐元、募了 1,000 萬歐元，後來 2021 年 2 月又跑到美國 Nasdaq 上市，代碼 BPTS，以每股美國存託憑證（American Depositary Share, ADS）16.75 美元的價格募了大約 2,010 萬美元。但好景不常，2024 年 4 月，因為股東權益不符 Nasdaq 上市規則第 5550(b) 條的要求，ADS 被強制下市，轉到流動性極差的 OTC Pink Market。
現在的管理團隊由 Veillet 擔任董事長兼執行長，首席科學長是 Pierre J. Dilda 博士，首席醫學長是發表過 291 篇 Peer-Reviewed Publications 的索邦大學神經與老年科學名譽教授 Jean Mariani；營運長 Waly Dioh 是創始團隊成員，管理所有臨床試驗；首席策略長 Edouard Bieth 來自 AstraZeneca、Servier 和 Menarini，有 18 年以上的製藥產業資歷，整家公司的員工人數大約 18 到 24 人。
藥理學的核心邏輯：MAS 受體
要理解 BIO101 在做什麼，我們得先搞懂腎素-血管張力素-醛固酮系統（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）。傳統教科書教的 RAAS 大概是這樣的：腎臟分泌腎素（Renin），把血管張力素原（Angiotensinogen）切成血管張力素 I（Angiotensin I），再被血管張力素轉換酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE）切成血管張力素 II（Angiotensin II），然後 Angiotensin II 去作用在第一型血管張力素 II 受體（Angiotensin II Type 1 Receptor, AT1R）上面，造成血管收縮、鈉水滯留、交感神經活化、發炎反應上升、組織 Fibrosis；這整條路徑叫做 RAAS 的有害臂（Deleterious Arm）。臨床上用的 ACE Inhibitor 和 Angiotensin Receptor Blocker（ARB）這些降血壓藥物，就是針對這條路徑。
但 RAAS 其實還有另一條路可以走，叫做保護臂（Protective Arm），這條路上，第二型血管張力素轉換酶（ACE2）這個酵素把 Angiotensin II 切成血管張力素（1–7）（Angiotensin 1–7），然後 Angiotensin（1–7）去作用在一個叫做 MAS 受體（MAS Receptor, Mas1/MasR）的 G-Protein Coupled Receptor（GPCR）上面。MAS 受體被活化之後，會觸發一連串的好事：血管舒張（Vasodilation）、抗發炎、抗纖維化、保護粒線體功能，跟有害臂完全相反。
RAAS 就像蹺蹺板，一端是有害臂、另一端是保護臂，年輕的時候兩邊大致平衡，但隨著人類老化，保護臂的功能會逐漸衰退、有害臂則相對增強，蹺蹺板越來越往壞的那邊傾斜。結果就是肌肉開始萎縮、纖維化增加，全身性的慢性低度發炎持續升高。學術界把這種隨年齡加劇的發炎現象叫做發炎性老化（Inflammaging），在復健科或高齡醫學科看到的那些虛弱的阿公阿嬤，他們的 RAAS 系統很可能是處在這種失衡狀態。
BIO101 的藥理機制就是直接活化 MAS 受體，它的有效成分叫做 20-羥基蛻皮酮（20-Hydroxyecdysone, 20E），從菊苣科的鴨跖草屬（Cyanotis）植物中以高純度（大於 97%，High-Performance Liquid Chromatography, HPLC 測定）萃取出來，這個機制已經由 Lafont 教授在 2021 年發表於《Journal Of Molecular Endocrinology》的研究中獲得確認。BIO101 不需要依賴體內自己產生的 Angiotensin（1–7）來間接活化 MAS 受體，而是直接跳過上游、像一把萬能鑰匙直接打開 MAS 受體的大門，如果 RAAS 保護臂是一座水力發電廠，上游的河水（Angiotensin 1–7）已經因為老化而越來越少，發電量（MAS 受體訊號）跟著減損，BIO101 的做法不是想辦法讓河水變多，而是直接接一條新水管繞過枯竭的河道，把水灌進發電機裡，即使長輩的 ACE2 功能已經衰退到幾乎不工作，BIO101 理論上還是能發揮保護作用。
那 MAS 受體被活化之後，下游到底發生了什麼事？根據 Biophytis 發表的 Preclinical Data，至少有五條重要的 Signaling Pathway 會被觸發。首先是快速的鈣離子流入肌肉細胞，是肌肉收縮和細胞內訊號啟動的基礎；接著，PI3K/AKT/mTOR/P70S6K 這條經典的蛋白質合成路徑被活化，叫肌肉細胞多製造蛋白質、多長肌肉；同時 AMPK 和 ACC 通路也被啟動，負責調節細胞代謝和促進粒線體新生，讓肌肉細胞的能量工廠變多變強；在基因表現層面，BIO101 會 Upregulate 肌源性調控轉錄因子（Myogenic Regulatory Transcription Factor）MyoD 和 Myogenin 的表現，這兩個因子是肌肉幹細胞（也就是肌母細胞，Myoblast）分化成成熟肌纖維（Myofiber）的關鍵推手，沒有它們，肌肉的再生和修復就會停擺；第五條路徑則是 BIO101 會 Downregulate 肌肉生長抑制素（Myostatin）的基因表現，Myostatin 是人體肌肉合成的煞車，把這個煞車鬆開，肌肉就有機會重新生長。
體外實驗（In Vitro）的數據相當漂亮，在 C2C12 肌母細胞（Myoblast Cell Line）模型中，BIO101 讓細胞的 Fusion Index 增加 39%、每條 Myotube 裡的細胞核數量增加了 53%，而且（證明 Mechanism Specificity 的關鍵）當研究人員用 MAS 受體的 Specific Antagonist A779 或者用 Small Interfering RNA（siRNA）把 MAS 受體敲掉之後，BIO101 的所有效應全部消失，等於在分子層面上確認 BIO101 確實是透過 MAS 受體在發揮作用。
Preclinical 的動物數據也給出正向支持，在 22 個月大的老年小鼠模型（相當於人類七十幾歲）中，以每天 50 mg/kg 的劑量餵小鼠 BIO101 持續 14 週，結果小鼠的肌肉大小增加、最大跑步距離和速度都明顯改善。在 Duchenne Muscular Dystrophy（DMD）的 mdx 小鼠模型中，BIO101 顯著改善運動耐力、肌肉力量，並減少肌肉纖維化。在 Spinal Muscular Atrophy（SMA）的台灣小鼠模型中，BIO101 保護了脊髓 Motor Neuron 增加 20%、限制肌肉萎縮達 30%，Fast-Twitch Fiber 的成熟度提升了 70%。在 Diet-Induced Obesity Mouse Model 中，BIO101 也減少了體重增加和腹部脂肪量、改善 Glucose Tolerance。從科學機制和臨床前數據來看，BIO101 的故事是說得通的，但真正的考驗永遠在人體的 Clinical Trial。
臨床試驗成績單
Biophytis 的 Clinical Development Program 可以分成三大塊：肌少症的 SARA 系列、COVID-19 的 COVA 試驗、以及肥胖症的 OBA 計畫。先從 SARA 系列開始，最早的 SARA-OBS 是個 Observational Study，2017 年在 4 個國家 11 個中心進行，納入超過 200 名年齡 65 歲以上、住在社區裡的肌少症長輩。這個研究的目的不是測試藥物，而是觀察肌少症病人的自然病程，為後面的 Interventional Trial 提供設計依據，結果在 2025 年發表於《BMC Geriatrics》，確認步速大於或等於 0.8 公尺/秒的 Subgroup 在 6 個月內出現顯著功能下降，步速降低 0.047 m/s（p=0.017），6 分鐘步行距離減少 24.01 公尺（p=0.001）。接著是最關鍵的 SARA-INT Phase 2b Trial，這個 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled 的 Three-Arm Study 由塔夫茨大學（Tufts University）的全球肌少症研究大佬 Roger A. Fielding 教授主持，試驗共納入 233 名受試者，隨機分配到三組：BIO101 低劑量組（每次 175 mg，一天兩次）、BIO101 高劑量組（每次 350 mg，一天兩次）、或安慰劑組，治療 26 週，Primary Endpoint 是 400 公尺步行測試的步速變化。
結果呢？這裡要分兩層來看。
在 Full Analysis Set 中（把所有隨機分配且至少接受過一劑藥的人都算進來的最大分析族群），高劑量組的步速改善比安慰劑組多了大約 0.07 m/s，統計上沒有達到顯著差異，沒有達到 Primary Endpoint。然而，在 Per-Protocol Set 中（排除了違反或不符收案規範的受試者，剩下 156 人），高劑量組的步速改善達到 0.09 m/s，達到了 Nominal Statistical Significance、p 值等於 0.008。0.09 m/s 已經非常接近老年肌少症病人中被認為具有臨床意義的 Minimal Clinically Important Difference（MCID）0.1 m/s。Subgroup Analysis 還發現肌少症合併肥胖（Sarcopenic Obesity）的這群病人，在高劑量組顯示 Nominal Significant Treatment Effect；步速較慢的病人、椅子站立測試子分數小於或等於 2 分的病人，療效也比較強。低劑量組（175 mg）的效果明顯較弱且不一致，暗示存在 Dose-Response Relationship，劑量越高、效果越明顯。兩個劑量組別都沒有出現與研究藥物相關的嚴重不良事件，治療相關不良事件的比例在三組之間差不多，安慰劑組 16%、低劑量組 13.3%、高劑量組 13.5%，吃 BIO101 跟吃安慰劑的副作用差不多，Safety Window 非常寬。
但這個試驗碰到 COVID-19 疫情，由於封城和行動限制，55% 的受試者在治療結束時的療效評估資料缺失，嚴重削弱試驗的 Statistical Power，研究團隊在 2025 年 3 月發表於《Journal Of Cachexia, Sarcopenia And Muscle, JCSM》的論文中，把結果描述為 Strong Trend、Effect Size 接近 MCID。這就像我們做一個研究，本來收了 100 個人要分析，結果一半的人因為颱風天沒辦法回來做最後的檢查，手上只剩 50 個人的資料，在這 50 人裡確實看到藥有效的跡象，但因為人數太少、統計上的信心不夠，不能據此就說藥一定有效，但也不能說藥一定沒效，真正的答案要等更大型的試驗才知道。
這個更大的試驗，就是 SARA-31。
SARA-31 是第三期臨床試驗，已經拿到 FDA（2023 年 9 月）和比利時主管機關的 Clinical Trial Authorization，整個試驗的設計是 942 名 65 歲以上的嚴重肌少症病人，Inclusion Criteria 包括簡易身體功能量表（Short Physical Performance Battery, SPPB）3 到 7 分、步速小於或等於 0.8 m/s、握力男性小於 35.5 公斤 / 女性小於 20 公斤；治療劑量是 350 mg BIO101 一天兩次（基於 Phase 2b 高劑量組的療效），治療期 12 到 36 個月。Primary Endpoint 是發生重大行動障礙（Major Mobility Disability, MMD）的時間，定義是受試者無法在 15 分鐘內不借助坐下、幫助或助行器完成 400 公尺步行，直接反映功能獨立性的喪失，比 Phase 2 用的步速改善更具臨床意義和 Regulatory Significance。根據 2026 年 1 月簽署的香港合資企業（Joint Venture）協議，這 942 名病人將分布在中國（642 名）、日本（90 名）和歐洲（200 名），預計 2026 年下半年開始收案，如果順利完成，SARA-31 將是人類歷史上第一個肌少症的第三期臨床試驗。
接下來聊 COVA 試驗，新冠疫情爆發後，Biophytis 很快就注意到一件事：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）是透過 ACE2 受體進入人體細胞的，當病毒與 ACE2 結合並劫持它，RAAS 保護臂的功能會急劇下降，Angiotensin（1–7）的產量暴跌，MAS 受體訊號減弱，像蹺蹺板的保護端突然被人用力壓下去，有害端瞬間彈高，造成嚴重的肺部發炎和組織損傷。理論上，如果有一顆藥能直接活化 MAS 受體、完全不依賴已經被病毒綁架的 ACE2 來啟動保護臂，那它也許能對抗 COVID-19 造成的急性呼吸衰竭。所以 Biophytis 啟動了 COVA 試驗，是個 Adaptive Group-Sequential Design 的第二/三期隨機雙盲安慰劑對照試驗，在法國、比利時、美國、巴西和英國進行，納入 238 名 45 歲以上因嚴重 COVID-19 住院的病人，原本計畫收 310 人，但因為疫情緩解後 Recruitment 困難，提前停止收案。
主要結果在 Modified Intention-To-Treat Set（mITT）第 28 天的分析中顯示，BIO101 組發生呼吸衰竭或早期死亡的比例是 13.5%、安慰劑組則是 24.3%，Hazard Ratio（HR）為 0.489，95% 信賴區間 0.265 到 0.904，p 值 0.0223。換算成 Relative Risk Reduction 大約是 43.8% （將近一半的風險被消除），第 90 天的死亡率也降低了 44.6%（HR 0.554），但因為事件數太少而未達統計顯著性。這個結果在 2024 年 1 月發表於《eClinicalMedicine》 ，主要終點達到統計顯著性、但 Secondary Endpoint 沒有全面達標，例如 In-Hospital Discharge Rate 的 p 值是 0.0586，只是 Trend-Level，而且試驗因招募不足導致統計效力受限，需要謹慎解讀。Biophytis 表示想把 MAS 受體的呼吸保護機制拓展到季節性流感等病毒感染，但目前沒有具體計畫，COVA 的意義更多在於提供了一個 Proof Of Concept，證明 BIO101 在人體中確實具有 Pharmacological Activity，而且安全性良好。
最後要講的是 OBA 計畫，可說是 Biophytis 在 2024 年做出的最重要策略轉向；過去三年生技業的火熱事件是 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist（GLP-1RA）掀起的減重革命，Semaglutide（商品名 Ozempic / Wegovy）和 Tirzepatide（商品名 Mounjaro / Zepbound）讓全球上億的肥胖病人看到了希望，但這些藥有個嚴重的副作用（Side Effect）是病人減掉的體重裡面有相當大的比例不是脂肪，而是瘦體組織，也就是肌肉。STEP-1 臨床試驗的數據指出，使用 Semaglutide 的病人平均減了 15.3 公斤、其中 6.92 公斤（接近 45% ）是肌肉，對三十幾歲的年輕人來說，減掉一些肌肉也許還扛得住，因為他們還有足夠的儲備，但對 65 歲以上的長輩呢？他們的肌肉量本來就因為自然老化而年年減少，每年大約流失 1% 到 2%，加上 GLP-1 治療又再一口氣砍掉一大部分，很可能直接把他們推過肌少症的門檻，從還能自己走路的社區長者變成需要輪椅行動的失能者。《Annals Of Internal Medicine》的社論特別警告，65 歲以上成人在自然老化下骨骼肌量已經減少了 12% 到 16%，在跨越功能喪失的關鍵閾值之前幾乎沒有餘量可以承受額外的肌肉流失。
Biophytis 看到了這個巨大的未滿足醫療需求，把 BIO101 重新定位為「Muscle-Protective Adjunct During GLP-1 Therapy」，OBA 第二期試驗設計為雙盲、隨機、安慰劑對照，計畫納入 164 名身體質量指數（BMI）大於或等於 30（或大於或等於 27 合併共病）的病人，在接受 GLP-1 受體激動劑治療和低熱量飲食的基礎上，以 BIO101 350 mg 一天兩次治療 21 週；主要終點是 Knee Extension Strength（透過等速肌力測量儀測定），次要終點包括 6 分鐘步行距離、瘦體量、脂肪量等。計畫主持人是即將出任美國肥胖學會、美國南卡羅萊納醫學大學的 Marc-André Cornier 教授。FDA 在 2024 年 7 月核准了 OBA 的臨床試驗新藥申請，EMA 也給予正面意見，計畫在巴西（122 名病人）和歐洲（42 名）的 8 個中心進行，巴西政府創新機構 EMBRAPII 已提供公共資金支持，初步結果預計 2026 年中揭曉。
支持 OBA 的臨床前數據來自兩個方向，一個是 Quinolia 這個 Phase 1/2 Trial，58 名過重或肥胖的成人在低熱量飲食期間接受低劑量的 20-羥基蛻皮酮（37.5 mg/天），結果顯示腹部脂肪量減少及肌肉力量維持的趨勢；另一個是 2025 年 3 月在圖盧茲衰弱與肌少症國際會議上報告的最新臨床前數據，顯示 BIO101 與 GLP-1 Receptor Agonist 做 Combination Therapy，在飲食誘導肥胖小鼠模型中顯著改善肌肉耐力和握力，有效減緩 GLP-1 單獨使用所引起的肌肉收縮力下降幅度。
另外還有兩個 Lower Priority 的計畫值得簡要一聊，BIO201（品牌名 Macuneos）是顆口服的 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonist（PPAR Agonist），Target 是 PPAR Alpha 和 PPAR Beta/Delta 兩個 Nuclear Receptor Subtype，適應症是 Dry Age-Related Macular Degeneration（AMD）和 Stargardt 疾病，但這個計畫自 2021 年以來未啟動任何臨床試驗；Duchenne Muscular Dystrophy 的 MYODA 計畫也是類似狀況，BIO101 的兒童配方在 2018 年拿到 FDA 和 EMA 的孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation）、2019 年獲得 FDA IND 核准，但臨床試驗始終沒有啟動，公司資源不足可能是最直白的原因。2025 年 1 月，Biophytis 還與中國最大的 Amyotrophic Lateral Sclerosis（ALS）病友組織 AskHelpU（由京東前副總裁蔡磊創辦）簽署了共同開發協議，將在中國評估 BIO101 在 ALS 中的臨床前療效，是個早期的探索性合作，離臨床應用還很遠，但拓寬了 BIO101 作為 MAS Receptor Agonist 的適應症想像空間。
帳上只剩 120 萬歐元的生存遊戲
Biophytis 的現金從 2022 年底的 1,110 萬歐元，急墜到 2023 年底的 560 萬歐元，2024 年底只剩下 7.8 萬歐元，大約等於新台幣 260 萬，2025 年透過數次融資回血，到 6 月底回升到 120 萬歐元；他們的 Statutory Auditor 對 2024 年財務報表出具了 Disclaimer Of Opinion，認為持續經營存在重大不確定性，無法對財報發表意見（會計師覺得這家公司隨時可能倒閉）。Cash Burn Rate 這幾年倒是一直在下降，2023 年燒了 1,260 萬歐元、2024 年 860 萬歐元、2025 年上半年 290 萬歐元，但這主要是因為臨床研究業務減少，不是經營效率提升；Net Loss 也從 2022 年的 2,420 萬歐元降到 2024 年的 1,040 萬歐元，原因也不是賺得多、而是花得少（因為手上根本沒錢花？）。一家 Clinical Stage 的生技公司燒錢速度變慢，通常可能不是好消息，代表的是研發進度停滯而非財務健康改善。
自 2020 年以來，Biophytis 的融資主要依賴與紐約 Atlas Capital 簽訂的可轉換債券（Convertible Bond, ORNANE），先後簽了 2,400 萬歐元（2020 年）和 3,200 萬歐元（2021 年）的融資 Facility，2024 年 6 月又延期兩年、額度至多 1,600 萬歐元。Biophytis 明確警告投資人，Atlas 收到轉換後的股票之後不打算繼續作為股東，這些股票通常會在市場上 Rapid Sale，可能對股價形成下行壓力；也可以說 Atlas 用折扣價拿到便宜的可轉換債券，一轉成股票就馬上在市場上倒貨，造成股價一路下去。2024 年 4 月做的 400 比 1 反向股票分割（Reverse Stock Split），就是手上原本的 400 股合併成 1 股，股價從 0.001 歐元的數字乘上 400 倍變成看起來比較像正常股票的價格，但手上的持股比例被壓縮到原來的四百分之一；從上市到那個時間點，公司已經發行了海量的新股去 Dilute 現有股東，多到必須做一次超大比例的反向分割才能讓單股價格看起來正常一點。
2025 年的融資包括 1 月完成 250 萬歐元現金注入加至多 610 萬歐元債轉股的 Refinancing，3 月完成 260 萬歐元的 Private Placement，由 Armistice Capital 及其他投資者認購，8 月新設 100 萬歐元的債券融資額度。截至 2026 年 1 月底，Euronext 的股價大約 0.06 歐元、市值約 270 萬歐元，過去一年股價下跌約 84%，過去五年下跌超過 99.6%，52 週價格區間是 0.055 歐元到 0.404 歐元。ADS 在 OTC Pink 市場的交投極為稀薄，流動性基本不存在，想買的時候不一定買得到，想賣的時候更不一定賣得掉。H.C. Wainwright 投資銀行曾在 2023 年 2 月給予 Buy Rating 和 15 美元 Target Price；TipRanks 的 AI 評級為 Underperform，截至 2025 到 2026 年，沒有看到 Active 的 Sell-Side Analyst 在 Cover 這家公司。
競爭格局：大象和螞蟻在同一片草原上打仗
肌少症藥物開發有一個很獨特的現象，截至 2026 年 2 月，全球沒有任何一顆獲 Approved 的肌少症藥物，目前的治療仍然限於運動處方和營養補充，根據 GlobalData 的資料，有 48 家公司或大學正在研發 59 種肌少症相關藥物，其中 28 種還在 Preclinical Stage，代表一個巨大的未滿足醫療需求和潛在的 First-Mover Advantage。在肌少症領域有幾個正在往前推的競爭者，TNF Pharmaceuticals 的 MYMD-1 是一個口服的 Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitor（TNF-Alpha Inhibitor），已完成 Phase 2a Trial，2024 年 12 月曾釋出正面結果；Lipocine 的 LPCN 1148 是一顆口服 Testosterone Prodrug，獲得 FDA 的 Fast Track Designation，適應症是肝硬化相關肌少症（Cirrhosis-Associated Sarcopenia），跟 Biophytis 聚焦的 Age-Related Sarcopenia 不完全算是同一族群，但仍有重疊。Epirium Bio 的 MF-300 是一個 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Inhibitor（15-PGDH Inhibitor），已完成 First-In-Human Dosing，但沒有任何一家競爭者走到第三期，Biophytis 是唯一拿到 FDA 和 EMA 第三期授權的。
然而，真正讓 Biophytis 夜不能寐的威脅，不是來自肌少症領域的小公司同行，而是 GLP-1 Plus Muscle-Protective Agent 這條全新賽道上的製藥巨頭。禮來公司（Eli Lilly And Company）在 2023 年以 19.25 億美元收購 Versanis Bio，取得了 Bimagrumab 這顆 Anti-Activin Type II Receptor Monoclonal Antibody（Anti-ActRII mAb），2025 年 6 月在美國糖尿病學會年會上發表的 BELIEVE 第二 b 期試驗數據指出 507 名受試者中，Bimagrumab 加上 Semaglutide 的合併治療可造成 22.1% 體重減少、92.8% 的減重來自脂肪；相較之下，單獨使用 Semaglutide 只有 71.8% 的減重來自脂肪。在瘦體量方面，合併治療組僅減少了 2.6%、Semaglutide 單用則減少了 7.9%，意即加了 Bimagrumab 之後，不但減得更多，而且減掉的幾乎全是脂肪，肌肉幾乎沒有損失。Regeneron 的 Trevogrumab 是另一個重量級選手，它是個 Anti-Myostatin Antibody，在第二期 COURAGE 試驗中（605 名成人）與 Semaglutide 聯用，保留了原本會流失瘦體量的 50% 到 80%；Scholar Rock 的 Apitegromab 這顆 Anti-Latent Myostatin Antibody 也在第二期中展示了與 Tirzepatide 併用的肌肉保護效果；Veru 的 Enobosarm（一種 SARM）正在進行 GLP-1 併合肌肉保護的第二期試驗。
面對這些強勁敵手，Biophytis 的差異化定位在哪裡？BIO101 是目前唯一的口服小分子藥物，剛提到的 Bimagrumab、Trevogrumab、Apitegromab 全部都是需要注射的大分子 Biologic，不管是靜脈還是皮下注射，給藥的便利性和病人的接受度都比不上一天吃兩顆藥。此外，BIO101 走的是 MAS 受體通路，跟以肌肉生長抑制素（Myostatin）或第二型活化素受體（ActRII）為標的的藥物機制完全不同，理論上可以形成互補而不是直接競爭的關係，甚至同一天可以跟大分子藥物一起使用。但問題是，Biophytis 與其他藥業巨頭資源差距懸殊，禮來的市值是數千億美元、Regeneron 也是數百億美元等級，Biophytis 的市值是 270 萬歐元，有點像一隻螞蟻站在大象旁邊說他們也能搬東西，但問題是大象一腳踩過去，他們可能就不見了。
一條從未有人走過的路
BIO101 在肌少症領域的法規定位具有歷史性意義、但也伴隨著前所未有的不確定性。2016 年，肌少症終於獲得了國際疾病分類第十版（ICD-10-CM）的疾病代碼 M62.84，是藥物開發的重要先決條件，因為沒有疾病代碼就沒有適應症、沒有適應症就不可能申請新藥上市。2017 年 4 月，FDA 召開肌少症的 Patient-Focused Drug Development 公開會議，會中 65% 的病人將「改善肌肉力量」列為最有意義的治療益處。然而，肌少症藥物的 Regulatory Pathway 至今尚未建立，從來沒有藥物走到第三期，FDA 和 EMA 對肌少症的 Registration Endpoint 仍屬完全未探索的領域，SARA-31 選擇的「重大行動障礙發生時間」是一個 Functional Endpoint，直接反映病人獨立生活能力的喪失。如果這個終點被監管機關接受，它有可能為未來所有肌少症藥物的審批設定標準，但反過來說，也可能走到半路才發現監管機關根本不認可他們選的終點，在開一條前面完全沒有車走過的路，每個轉彎都可能是死巷。
目前 BIO101 已獲得的法規認定包括 FDA 和 EMA 的 Duchenne Muscular Dystrophy 孤兒藥資格認定（2018 年）、FDA 的 DMD 兒童配方 IND 核准（2019 年）、FDA 和比利時當局的 SARA-31 第三期臨床試驗授權（2023 年）、FDA 的 OBA 第二期 IND 核准（2024 年 7 月）、以及 EMA 對 OBA 計畫的正面意見（2025 年）。Biophytis 並未獲得 Fast Track 或 Breakthrough Therapy Designation，相比之下，競爭者 Lipocine 的 LPCN 1148 在 2024 年 12 月拿到了 FDA 的肌少症快速通道認定，這些 Special Designation 雖然不保證藥品會被批准，但會加速審查流程並增加與監管機關的互動頻率；缺乏這些認定的 Biophytis，在法規推進的速度上可能處於劣勢。
全球 15 億高年級生的藍海
換個角度來想：為什麼有那麼多公司和資金在湧入肌少症和肌肉保護這個領域？答案是 Demographics。全球 60 歲以上人口從 2023 年的 11 億，將在 2050 年倍增到 21 億；80 歲以上人口更驚人，從 2020 年的大約 1.27 億增長到 2050 年的 4.26 億，翻了三倍多。美國到 2040 年將有大約 8,000 萬人超過 65 歲，每 5 個人裡面就有 1 個是老人，而且其中 90% 至少有一種慢性病。日本已經有 30% 的人口超過 60 歲，是全球高齡化最嚴重的國家；中國預計到 2040 年將有超過 30% 人口（大約 4.4 億人）超過 60 歲；南韓的生育率是全球最低之一，台灣也在 2025 年正式邁入超高齡社會，65 歲以上人口占比超過 20%。
在這些長輩中，肌少症的盛行率是多少？根據不同的診斷標準和地緣族群，60 歲以上人群中大約有 10 到 27% 罹患肌少症；全球七大主要藥品市場（Seven Major Markets, 7MM，即美國、歐盟五大國和日本）中，估計有 1,500 萬名已診斷的肌少症病人，總盛行人口約 2,740 萬。多家市場研究機構估計，全球肌少症治療市場在 2025 年大約值 30 到 40 億美元（包含營養補充品、運動訓練和支持性治療），其中純處方藥市場在七大主要市場約 15 到 23 億美元，預計到 2031 至 2034 年將達到 34 到 56 億美元，CAGR 約 5 到 11%。亞太地區佔全球治療市場的 36.89%，是最大的區域市場，在一個完全沒有獲批藥物的市場中，第一個成功上市的產品將享有巨大的先行者優勢。
而 GLP-1 市場的爆炸性增長預計 2030 年全球達到 1,000 億美元以上，又從側面創造了一個全新的附加市場，也就是前面提到的 GLP-1 Plus Muscle-Protective Agent Combination；過去五年，美國的腸泌素療法（Incretin Therapy）使用量增加了 587%，自 2023 年以來，已有超過 12 億美元的資金投入肌肉生長抑制素和第二型活化素受體通路（Myostatin/ActRII Pathway）的肌肉保護計畫，至少 6 種抗肌肉生長抑制素療法（Anti-Myostatin Therapy）正在針對減重或糖尿病適應症進行臨床開發，Biophytis 的 OBA 計畫正是瞄準這個正在急速膨脹的市場。
2024 到 2026 年，山窮水盡又柳暗花明
2024 年是 Biophytis 的策略轉型之年，4 月正式宣布進入肥胖族群臨床開發階段（OBA 計畫），瞄準 GLP-1 減重治療引起的肌肉流失，同月申請了 BIO101 肥胖治療新專利，將智慧財產權 IP 保護延至 2044 年。也是同月，ADS 因為達不到 Nasdaq 的上市標準被強制下市到 OTC Pink 。6 月他們與巴西 Blanver 簽署的拉丁美洲獨家授權協議是個重要的商業驗證，這份協議涵蓋肌少症、肥胖、COVID-19 和 DMD 四個適應症，Milestone Payments 加權利金合計高達 1.08 億歐元，雖然這個數字在大型製藥業的授權交易裡面只算小案件，但對一家市值 270 萬歐元的公司來說，哪怕拿到其中的 1% 都是天文數字；7 月 FDA 核准了 OBA 第二期的 IND。但財務壓力在同一時間持續惡化，9 月他們公告上半年現金只剩 220 萬歐元，預計僅能維持到 10 月底。
2025 年 1 月的再融資（250 萬歐元現金加至多 610 萬歐元債轉股）暫時緩解了即刻的破產風險，同月他們與一家中國大型製藥集團旗下企業的排他性授權談判（Exclusive Licensing Negotiation），可能帶來可觀的 Upfront Payment 和里程碑金；2 月發布的 2025 年 Strategic Outlook 明確定義三大優先事項：啟動 OBA 第二期試驗、確保亞洲合作方資助 SARA-31 第三期、在美洲、歐洲和亞洲追求更多授權交易。2026 年 1 月，Biophytis 正式簽約成立香港合資企業 Biophytis Biopharmaceutical Holding Ltd，Asian Partner 承諾投資最高 2,000 萬美元來資助 SARA-31 第三期試驗，942 名病人將分布在中國 642 名、日本 90 名和歐洲 200 名，預計 2026 年下半年開始收案，首期 300 萬美元是否已經到位，目前公開資訊沒有明確說明，這是個需要密切追蹤的關鍵節點。
九死一生的真實面貌
把所有風險攤開來看，Biophytis 面臨的挑戰可以用九死一生來形容，財務風險是最緊迫的，120 萬歐元的現金餘額代表公司距離破產只有幾個月的 Runway，會計師的否定意見不是隨便說說，如果亞洲合資企業的首期 300 萬美元未能按預期到位、或者下一輪融資延遲，公司可能在任何臨床里程碑到來之前就耗盡資金；先前 Biophytis 多次未能按時推進臨床計畫，投資人每一次的期待落空，信任已經被嚴重消耗。臨床風險是第二大不確定性，SARA-INT 的第二 b 期結果並非明確的成功信號，主要終點在 Full Analysis 未達統計顯著性這件事，無論如何解釋都是一個警訊，雖然 COVID-19 導致資料缺失提供部分合理的解釋、Per-Protocol 和 Subgroup Analysis 顯示正向趨勢，但第三期面臨的是更高的證據標準，且 SARA-31 的主要終點（重大行動障礙的發生時間）跟第二期用的終點（步速改善）根本不同，在第二期看到的效果不一定能在第三期轉譯成完全不同終點上的統計顯著差異，這種 Endpoint Translation Risk 就像在 50 公尺短跑中表現不錯、但接下來要去比全馬，兩者考驗的是完全不同的能力。根據產業經驗，主要終點在 Full Analysis Set 中未達統計顯著性的第二期試驗，後續第三期的成功率通常低於 25%。
競爭風險同樣不容小覷，禮來收購 Versanis 時砸了 19.25 億美元、Bimagrumab 的 BELIEVE 試驗數據頗佳、Regeneron 的 Trevogrumab 也展示強大的肌肉保護效果，這兩家巨頭有 Biophytis 完全無法比擬的資源和臨床開發速度，如果這些大分子藥物率先在 GLP-1 聯合肌肉保護適應症中獲批上市，即使 BIO101 最終在肌少症中成功，也可能面臨 Market Share 被壓縮的風險，口服小分子的給藥優勢能否彌補效力上可能存在的差距，目前還是個未知數。
法規風險來自於肌少症的藥物許可審核路徑尚未建立，FDA 和 EMA 可能對終點定義、Magnitude Of Treatment Effect、病人選擇標準提出前所未有的要求；而 Dilution Risk 是結構性的，Atlas 可轉換債券的持續轉換、私募配售、以及每一次新的融資活動已經並將繼續大幅稀釋現有股東的持股比例，400 比 1 的反向分割就是稀釋的註腳，未來每一次融資都會進一步壓低 Intrinsic Value Per Share；Execution Risk 則經常被低估，一家僅 18 到 24 名員工、市值 270 萬歐元的微型公司，要在中國、日本和歐洲同時協調 942 名病人的跨國第三期試驗，對 Operational Capability 的挑戰是極為嚴峻的，公司高度依賴合資企業合作方的能力和意願，如果合作方執行不力或中途退出，整個試驗可能崩盤；最後是 Liquidity Risk 和 Information Risk，Euronext Growth 和 OTC Pink 市場的交易量極低，Bid-Ask Spread 可能很大，想賣的時候可能根本賣不掉，歐元/新台幣匯率波動增加了額外的匯率風險，不同時區和法規環境下的資訊不對稱也是問題，法國微型生技公司的破產和清算程序可能對海外股東極為不利。
GLP-1 如何改寫保護肌肉的劇本
Semaglutide 和 Tirzepatide 不只是減肥藥，它們正在重新定義肥胖症的 Treatment Paradigm，從少吃多動的行為介入時代，一腳踏進吃一顆藥就能瘦 15 到 25% 體重的藥物治療時代，也催生了大量的 Collateral Demand，最主要的附帶需求就是肌肉保護。一篇 2025 年發表在《Cell Metabolism》的研究發現，Semaglutide 對骨骼肌的肌肉量和力量產生能力有 Unexpected Impact，全球估計有 1,000 億美元以上的 GLP-1 市場規模（2030 年），而其中所有接受治療的病人都面臨程度不等的肌肉流失風險。如果有一顆藥能在減重的同時保護肌肉，這個附加市場本身可能就值幾十億美元，這就是為什麼禮來願意花 19.25 億美元買 Versanis、Regeneron 在 Trevogrumab 上投入重兵，他們看到的不只是一個新適應症，而是因為 GLP-1 而被創造出來的新市場。這也催生了一個全新的治療類別「GLP-1 加肌肉保護藥物併用療法」，自 2023 年以來，至少 6 種抗肌肉生長抑制素或第二型活化素受體通路的藥物正在針對這個適應症進行臨床開發，吸引了超過 12 億美元的投資；Biophytis 以唯一的口服小分子姿態切入這場戰局的 OBA 計畫在商業邏輯上是完全說得通的，問題只在於能不能活到看見結果的那一天。
另一個值得關注的趨勢是肌少症性肥胖（Sarcopenic Obesity）作為一個新興疾病概念的崛起，這個名詞由 Baumgartner 在 2000 年首次提出，定義是 Coexistence of Sarcopenia and Excess Adiposity，估計影響全球約 11% 的長輩，60 歲以上人口中高達 28.3%，與較高的失能率、死亡率、心血管疾病和代謝併發症風險相關，但目前幾乎無法治療。GLP-1 的廣泛使用加上人口高齡化，正在創造一個不斷擴大的肌少症性肥胖病人族群，如果 GLP-1 造成不成比例的肌肉相對於脂肪損失，反而可能更放大這個問題，Biophytis 在 SARA-INT 第二期中觀察到的肌少症性肥胖 Subgroup 正向 Signal，使其在此新興疾病概念中佔據了一個獨特的位置。
長壽醫學（Longevity Medicine）的興起，以 Calico（Google / Alphabet 旗下）、Altos Labs、Unity Biotechnology、Insilico Medicine 為代表的長壽科學公司也在吸引大量資金，前 50 大長壽公司已募超過 10 億美元的創投資金，Biophytis 的品牌定位「Live Healthier Longer」與這個大趨勢吻合，但在資源和品牌認知度上與這些資金充裕的競爭者有明顯差距。2025 年下半年，Biophytis 也宣布與 Lynx Analytics 建立了人工智慧合作夥伴關係，用於加速肌少症領域新 Molecular Target 的識別，雖然目前處於極早期，但反映了公司嘗試用 AI 延伸研發平台的方向。
一張彩券的正反面
270 萬歐元的市值隱含著市場目前對 Biophytis 的定價，幾乎等同於一家即將清算的 Shell Company，成功的 Implied Probability 接近零，任何催化事件都可能引起股價的劇烈反應。看多者可能會思考，如果 SARA-31 順利進行並成功，BIO101 將成為人類史上第一個獲得許可的肌少症藥物，在一個年值 30 到 50 億美元、快速增長且完全沒有競爭產品的市場中享有巨大的先行者優勢，即使僅佔據小部分市場份額，對一家目前市值 270 萬歐元的公司而言也是數百倍甚至上千倍的增值空間；與此同時，OBA 計畫把 BIO101 定位在 GLP-1 聯合肌肉保護這個全新的數十億美元市場中，而且是唯一的口服小分子方案；如果 OBA 第二期數據漂亮，很可能吸引大型製藥公司以遠高於當前市值的價格進行收購或授權。亞洲合資企業帶來的 2,000 萬美元資金和中國、日本 Market Access，加上 Blanver 的拉丁美洲授權（潛在 1.08 億歐元），都代表外部合作方對 BIO101 科學價值的商業驗證；COVA 試驗發表在 Lancet 旗下期刊的 44% 風險降低數據，加上超過 275 名臨床試驗受試者的良好 Safety Profile，進一步支持 BIO101 的藥理活性可信度。在當前市值下，股價幾乎已經把成功概率定價為零，任何正面催化劑都可能帶來 Asymmetric Upside。
看空者可能認為 120 萬歐元的現金餘額代表公司距離破產只剩幾個月，亞洲合資企業的首期 300 萬美元能否按時到位高度不確定，過往公司多次未能兌現時間表的規劃，在任何臨床里程碑到來之前就燒完錢走向清算的概率並不低。Phase 2b 主要終點在 Full Analysis Set 中未達統計顯著性是一個 Red Flag，不管 COVID-19 導致的資料缺失怎麼解釋，都無法改變這個事實，而根據產業經驗，這樣的 Phase 2 結果走到 Phase 3 的成功率通常低於 25%。禮來和 Regeneron 在肌肉保護領域的數據都展示出比 BIO101 目前數據更強的效果，而且它們有能力在 Biophytis 完成第三期之前就將產品推向市場，口服小分子的便利性優勢，在面對顯著更強的臨床效果時未必能構成足夠的差異化。Atlas 可轉換債券的結構性稀釋已經導致了股價的 Downward Spiral，未來每一次融資都可能會繼續侵蝕每股價值，Nasdaq 下市、Euronext 交易暫停、會計師否定意見都是公司治理和信譽的警示，機構投資者很難持有此類證券，而一家 18 到 24 人的微型公司要跨國協調 942 人的第三期試驗，執行風險之高不言而喻。
Biophytis 所提出的 Scientific Proposition 具有真實價值，MAS 受體活化作為年齡導致的肌肉退化治療策略已有 Peer-Review 文獻支持，BIO101 的安全性概況在超過 275 名臨床試驗受試者中表現良好，公司佔據了全球唯一獲得 FDA 和 EMA 第三期授權的肌少症臨床先驅地位，GLP-1 併用肌肉保護的策略轉向在時機和邏輯上是合理的。然而，一家現金僅 120 萬歐元、市值僅 270 萬歐元、員工不到 25 人的公司，要完成一個 942 人的跨國第三期試驗有點類似於一張高度投機性的樂透彩券，而非傳統意義上的「投資」，公司的命運完全繫於亞洲合資企業能否按約定注入資金、OBA 第二期能否產生吸引合作夥伴的數據，以及管理層能否在極端資源限制下維持運營。不過，肌少症的第一個藥物療法如果成真，將徹底改變我們在門診和病房裡面對這些病人時的治療選擇；以市場面來說，Euronext Growth 和 OTC Pink 市場的流動性極低，歐元/新台幣匯率波動增加額外風險，法國微型生技公司的破產和清算程序可能對海外股東極為不利。
蔡阿嬤的故事幾乎每天都在上演，在每個復健科診間、病房床位、長照機構的輪椅上；我們擁有的武器，至今有槓鈴、啞鈴和蛋白質，而 Biophytis 手上那顆從昆蟲蛻皮激素衍生而來的小藥丸，也許是打開新世界的鑰匙，也許只是沙漠裡的海市蜃樓。帳上 120 萬歐元的現金、270 萬歐元的市值、會計師不敢背書的財報，都在提醒我們這張彩券隨時可能作廢；但換個角度想，人類歷史上每一個「第一次」，都曾經看起來不可能：第一顆抗生素、第一支 mRNA 疫苗、第一個讓癌症消失的免疫療法，在它們成功之前，押注的人承受的質疑絕不比今天少。肌少症的第一顆藥，終究會有人做出來，問題只是由誰、在什麼時候，SARA-31 如果真的完成收案並且成功，它改變的不只是一家公司的股價，而是全球 15 億高齡人口走進診間時，醫師終於能在處方箋上寫下一個藥名的那一天。這條路九死一生，但正因如此，才值得我們試著把目光停留在上面。
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📒 Compiled by — 台中慈濟醫院復健科 R4 陳佳菁醫師 Sigrid Chen, PM&R Resident Physician at Taichung Tzu Chi Hospital, Taiwan; Former Medical Consultant at ASUS Intelligent Cloud Services.